EnglishSvenskaNorsk
Change search
ExportLink to record
Permanent link

Direct link
BETA

Project

Project type/Form of grant
Project grant
Title [sv]
DELIVER: En effektiv antibakteriell screening platform
Title [en]
DELIVER: An Accelerated Antibiotic Screening Platform
Abstract [sv]
Antibiotika utgör ett mycket viktigt verktyg inom vår läkemedelsarsenal, och möjliggör effektiv behandling av en rad olika bakterieinfektioner samt reducerar risken för komplikationer vid kirurgiska ingrepp. Under senare år har det vuxit fram ett allvarligt hot som riskerar nyttan av dessa läkemedel. Det handlar om nya stammar av bakterier som är resistenta mot dagens antibiotika, och som på sikt kan komma att hota den moderna sjukvården. Detta problem är speciellt allvarligt när det gäller bristen på nya antibiotika mot gramnegativa bakterier samt avsaknaden av antibakteriella substanser som är under utveckling mot dessa bakterier. Under senare tid har flera nya kraftfulla forskningsverktyg utvecklats och blivit mera tillgängliga även för akademiska forskare, vilket möjliggör att vi på allvar kan bidra till utvecklandet antibiotika mot dessa bakterier. I DELIVER projekt kommer vi att utnyttja två olika tekniker för att syntetisera och screena mycket stora föreningsbibliotek (106-1012 molekyler) med syfte att identifiera startpunkter för antibiotikautveckling. DNA-kodade kemiska bibliotek har utvecklats till att bli en mycket kraftfull screeningmetod inom läkemedelsforskningen. Vi kommer även att ta fram stora peptidmakrocykel bibliotek (>1012 molekyler) med en teknik kallad RaPID (RAndom nonstandard Peptides Integrated Discovery (RaPID). Fördelen med dessa två tekniker är att de möjliggör analys av samtliga föreningar mot ett specifikt målprotein med hjälp av ett enda selektionsexperiment, vilket förenklar processen avsevärt i jämförelse med andra mera konventionella tekniker där varje förening måste analyseras var för sig. Vi kommer specifikt att fokusera på att identifiera molekyler med effekt på gram-negativa bakterier. Målet är sedan att med projektets samlade expertis inom mikrobiologi, biokemi och läkemedelskemi utvärdera, förfina och utveckla dessa vidare.
Abstract [en]
Antimicrobial resistance is an increasing threat to our frontline antibiotics, driving the societal demand for new classes of these critical medicines. Fortunately, various incubator programs provide support to guide promising hit compounds from the lab to the clinic. However, the first crucial stage of drug development, identifying these hits, is difficult. We will help fill this void. Classical hit finding involves systematically and slowly synthesising and screening compounds individually. We will address this by using two emerging technologies: DNA-Encoded Libraries (DECL) and RaPID. These workflows produce millions of compounds in a single vial, which can be screened against an immobilized protein target to discover high affinity binding compounds, accelerating the discovery process. DELIVER will identify hit compounds against a panel of underexplored, essential Gram-negative targets, including those involved in Lipid A biosynthesis and outer membrane protein processing pathways. Hit compounds will be further optimized with guidance from microbiology, biochemistry, crystallography and computational modeling. DECL and RaPID are being widely adopted by the pharmaceutical indsutry. Yet, very few examples exist of their application towards antibiotic research. DELIVER will use DECL and RaPID to reinvigorate the early stage antibiotic pipeline with the goal of delivering validated hits to antibiotic incubators for development towards much needed new antibiotic classes.
Sandström, Anja
Principal InvestigatorKarlén, Anders
Mowbray, Sherry
Verho, Oscar
Hughes, Diarmaid
Moodie, Lindon
Jongkees, Seino
Coordinating organisation
Uppsala University
Funder
Period
2023-01-01 － 2025-12-31
National Category
Pharmaceutical SciencesMedicinal ChemistryMicrobiology in the medical area
Identifiers
DiVA, id: project:8665Project, id: 2022-00654_VR
v. 2.47.0
|
WCAG
|
Stockholm University Library
|
DiVA portal
|
DiVA Contact
|
DiVA Log in